Diseño in silico y obtención de derivados del 17-α-etinilestradiol como potenciales antimicrobianos

Abstract

El alarmante aumento de microorganismos farmacorresistentes ha encaminado la búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos alternativos a los ya existentes, con la finalidad de reducir las tasas de mortalidad, costo y dificultad de tratamientos provocados por infecciones complejas; así como para reducir la generación de contaminantes de manejo especial que dañan el medio ambiente como son los fármacos caducos. Por esta razón en el presente trabajo se establece la búsqueda de nuevos fármacos antimicrobianos a partir del diseño racional de derivados acetilénicos del 17-α-etinilestradiol (EE2), mediante evaluaciones in silico con simuladores de acceso libre, seguidas de la síntesis por medio de una reacción de Sonogashira y determinaciones in vitro de la actividad antimicrobiana. Se propusieron 6 derivados de EE2 [ácido 4-(17-α-etinilestradiol)benzoico (1), 4-(17-α-etinilestradiol)fenol(2), (4-(17-α-etinilestradiol)nitrobenceno (3), 4-(17-α-etinilestradiol)anilina (4), 4(17-α-etinilestradiol)benzaldehído(5) y 4-(17-α-etinilestradiol)benceno(6)], los cuales, con base en el análisis in silico, tienen mayor probabilidad de actividad antimicrobiana relativa (Par) al tamoxifeno (TAM) de actuar como antimicrobianos de amplio espectro, a excepción del derivado 5, que sólo tiene probabilidad de actuar como antifúngico. Además, todos los derivados cumplen con las características para convertirse en fármacos de administración oral y absorción por difusión pasiva con buena biodisponibilidad. Con base en las propiedades ADME y probabilidad de ecotoxicidad solo se obtuvieron los derivados 1, 3 y 4 vía reacción de Sonogashira en condiciones clásicas con rendimientos superiores al 60 %. La obtención de los derivados se corroboró mediante técnicas espectroscópicas de RMN (1D y 2D) y FTIR; y se determinó el punto de fusión. Finalmente, las determinaciones de la actividad antimicrobiana in vitro mostraron que ninguno de los derivados posee actividad antibacterial (Proteus mirabilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus), ni antifúngica (Candida albicans), pero resalta la alta actividad antiprotozoaria del derivado 1 contra epimastigotes de Trypanosoma cruzi (cepa Ninoa). Además, este compuesto mejora la actividad antiproliferativa contra T. cruzi (cepa Ninoa) en comparación con los fármacos comerciales usados como referencia (Nifurtimox y Benznidazol). Aunque es necesario realizar estudios in vivo, este compuesto representa una alternativa promisoria en el desarrollo de nuevos antiparasitarios para una enfermedad olvidada como lo es el Chagas.